Asociación entre receptores, canales iónicos y otras moléculas de señalización

La idea clásica de que los receptores para neurotransmisores y/o canales iónicos son entidades aisladas que residen en la bicapa lipídica de las membranas neuronales es, a día de hoy, muy poco defendible. Son numerosos los estudios que demuestran que los receptores y canales iónicos existen como complejos macromoleculares dinámicos que se localizan en dominios concretos de la membrana plasmática neuronal. Esta nueva visión es uno de los principales objetivos del laboratorio, centrado en caracterizar la composición de los complejos macromoleculares de señalización y otras proteínas con las que interaccionan y que están implicadas en el efecto fisiológico mediado por la activación de los receptores.
Nuestra hipótesis de trabajo es que los receptores para neurotransmisores presentan patrones de distribución subcelular similares a los que presentan sus canales iónicos efectores y a los de otras moléculas de señalización asociadas. El comprender cómo la activación de los receptores puede producir la modulación de canales iónicos es un paso importante para poner de manifiesto los mecanismos fisiológicos de dicha regulación en condiciones normales y patológicas. En el laboratorio estudiamos dos complejos diferentes de receptores/canales iónicos:

1) Receptores de GABA_B y canales iónicos efectores: Los receptores de GABA_B controlan la actividad de varios canales iónicos. La principal diana presináptica de los receptores de GABA_B son los canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje. La inhibición dependiente de proteína G de esta diana molecular reduce la entrada de iones de Ca²⁺ al terminal axónico, lo que da lugar a una disminución en la liberación del neurotransmisor. Por su parte, la principal diana postsináptica de los receptores de GABA_B son los canales de K⁺ activados por las subunidades βγ de la proteína G (canales GIRK), que da lugar a una hiperpolarización de la membrana. Esta señalización mediada por proteínas G está regulada por una familia de proteínas conocidas como proteínas RGS, las cuales incrementan la actividad GTP hidrolasa de la subunidad G. Las proteínas RGS constan de más de 30 miembros que se expresan de una manera dependiente del tipo celular y de las proteínas con las que se asocian. La acción y regulación de las proteínas G y RGS es esencial para el funcionamiento normal de un amplio rango de procesos entre los que se incluyen la división celular, la excitabilidad neuronal, la fotorrecepción, la angiogénesis, la vasoconstricción y la adicción, con lo que están surgiendo como dianas terapéuticas.

2) Canales SK, receptores NMDA y otras Fuentes de Ca²⁺: Los canales de K⁺ activados por Ca²⁺ de baja conductancia (canales SK) son insensibles al voltaje y únicamente activados por iones de Ca²⁺ intracelulares. La familia de canales SK está formada por tres genes independientes: SK1, SK2 y SK3, que codifican tres subunidades con el mismo nombre y se encuentran muy expresadas en el cerebro. Estas subunidades se ensamblan en la membrana plasmática para formar complejos homo- o heterotetraméricos y que presentan diferentes propiedades funcionales. Los canales SK juegan un importante papel en la regulación de la excitabilidad neuronal, así como en numerosas alteraciones como las disfunciones cognitivas, epilepsia, ataxia o esquizofrenia. Nuestros estudios han permitido demostrar que los canales SK2 sinápticos se asocian molecular y funcionalmente con los receptores NMDA. Sin embargo, los canales SK2 son más abundantes a lo largo de la membrana extrasinática de las espinas dendríticas, donde se podría asociar con los canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje o con otras moléculas de señalización que movilizan Ca²⁺ como los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo I.